Autorki: Dr hab. n. med. i n. o zdr. Monika Lejman, dr n. hum. Agnieszka M. Polak
Medycyna jest nauką niepewności i sztuką prawdopodobieństwa. Sir William Osler (1849–1919).
Cochrane, międzynarodowa organizacja naukowa specjalizująca się w przeglądach systematycznych, wskazywał już w 2020 roku, że dla wielu terapii genowych dostępne dane kliniczne pozostają ograniczone, a randomizowane badania kontrolowane są rzadkie lub nieobecne, szczególnie w odniesieniu do długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa. Choć od tego czasu baza dowodów stopniowo się poszerza, zasadnicza uwaga pozostaje aktualna: wczesne, obiecujące wyniki nie przesądzają o trwałości odpowiedzi terapeutycznej, a pełna ocena profilu ryzyka wymaga wieloletniego monitorowania pacjentów.
Doświadczenia kliniczne z terapiami genowymi obejmują dziś nie tylko hemofilię, lecz także rdzeniowy zanik mięśni (SMA) oraz dystrofię mięśniową Duchenne’a (DMD). W SMA terapia genowa onasemnogen abeparvovec (Zolgensma) stała się standardem w wielu krajach, znacząco poprawiając przeżycie i rozwój dzieci, zwłaszcza leczonych przed wystąpieniem objawów. W DMD trwają rejestracje kolejnych terapii opartych na wektorach AAV, które wykazują działanie na poziomie ekspresji dystrofiny, choć ich długoterminowa skuteczność nadal wymaga oceny w badaniach obserwacyjnych.
Szczególnie dynamicznie rozwija się terapia genowa hemofilii, która jest jednym z najbardziej przełomowych osiągnięć ostatnich lat. Terapie genowe na hemofilię A i B są już zatwierdzone i dostępne komercyjnie w Europie i na świecie, choć ich refundacja oraz powszechna dostępność w Polsce są dopiero wprowadzane.
W hemofilii B (niedobór czynnika IX) przełomowym lekiem jest Hemgenix (etranacogene dezaparvovec), zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w lutym 2023 roku do leczenia dorosłych pacjentów z ciężką i średnio ciężką postacią choroby. Terapia ta polega na jednorazowej infuzji, po której organizm pacjenta zaczyna wytwarzać własny czynnik IX.
W hemofilii A (niedobór czynnika VIII) analogiczną rolę pełni Roctavian (valoctogene roxaparvovec) — preparat zatwierdzony w USA i wprowadzany do stosowania w Europie, gdzie pierwsi pacjenci już zostali poddani leczeniu. Roctavian, podobnie jak Hemgenix, jest jednorazową terapią opartą na wektorach AAV.
Zaufanie społeczne w medycynie oznacza przekonanie pacjentów i całego społeczeństwa, że lekarze, naukowcy, instytucje ochrony zdrowia i firmy farmaceutyczne działają uczciwie, nie ukrywając ryzyka ani nie fałszując wyników, kompetentnie, opierając się na sprawdzonych dowodach naukowych, oraz w interesie pacjentów i wspólnego dobra, a nie wyłącznie dla zysku czy prestiżu. Jest ono fundamentem funkcjonowania systemu ochrony zdrowia: pacjent musi wierzyć, że leczenie jest bezpieczne i ma sens, lekarz powinien być postrzegany jako ktoś, kto stawia dobro chorego ponad własne interesy, a instytucje, od szpitali po agencje rejestrujące leki, muszą cieszyć się opinią rzetelnych i przejrzystych.
Społeczeństwo, które pamięta kontrowersje wokół leków „cudownych” (np. talidomid, Vioxx), a także świeże doświadczenia pandemii i szczepionek mRNA, reaguje ostrożnie na każdą „rewolucję w medycynie”. Dlatego transparentność danych klinicznych, otwarta komunikacja o ryzykach i ograniczeniach, a nie tylko o sukcesach, są kluczowe dla budowania zaufania. Ostatecznie to nie sam fakt istnienia terapii genowej będzie decydował o jej sukcesie, lecz to, czy pacjenci i społeczeństwo uznają, że mają do czynienia z metodą bezpieczną, sprawiedliwie dostępną i rzetelnie udokumentowaną.
Koncepcja leczenia chorób poprzez ‘naprawę genów’ pojawiła się w latach 70. XX wieku. Wówczas przypominało to bardziej fantazję niż naukę, ale badacze szybko zauważyli, że skoro wirusy potrafią skutecznie wprowadzać obcy materiał genetyczny do komórek, to być może można je wykorzystać jako narzędzia w leczeniu chorób dziedzicznych. Zaczęto eksperymentować z wykorzystaniem wirusów jako wektorów genowych, bo zauważono, że naturalnie przenoszą swój materiał genetyczny do komórek gospodarza. W 1972 r. Theodore Friedmann i Richard Roblin opublikowali w „Science” artykuł "Gene therapy for human genetic disease?", w którym wskazali, że zmodyfikowane wirusy mogą posłużyć do dostarczania genów. W 1974 roku Rudolf Jaenisch wprowadził obce DNA do genomu myszy, pokazując, że modyfikacja wirusowa może zmieniać materiał genetyczny ssaków. W latach 80. Zaczęto rozwijać retrowirusowe wektory genowe. W latach 80. badacze szukali sposobu, jak sprawić, by wirusy mogły przenosić terapeutyczne geny, a jednocześnie nie namnażały się w organizmie i nie wywoływały chorób. Przełom nastąpił w 1983 roku, kiedy Raymond Mann, Richard Mulligan i David Baltimore opublikowali w „Cell” pracę, w której opisali skonstruowanie specjalnego „uszkodzonego” wirusa białaczki mysiej. Usunięcie fragmentu jego genomu sprawiło, że nie potrafił już samodzielnie się kopiować, ale nadal mógł przenosić do komórek obcy materiał genetyczny. Dzięki temu powstały pierwsze bezpieczniejsze wektory retroviralne, narzędzie, które pozwalało stabilnie wbudowywać nowe geny do DNA komórek ssaków.
Kolejny przełom przyszedł w 1984 roku, kiedy David Williams, Richard Mulligan i współpracownicy wykazali, że zmodyfikowane retrowirusami komórki macierzyste szpiku kostnego myszy mogą nie tylko przeżyć w organizmie, ale też odbudować cały układ krwiotwórczy, zachowując wprowadzony obcy gen. To był pierwszy dowód, że terapia genowa może działać na poziomie komórek odpowiedzialnych za podstawowe funkcje życiowe.
William French Anderson nazywany jest „ojcem terapii genowej”, bo jako pierwszy potrafił połączyć wizję z lat 70. z praktyką kliniczną. Od końca lat 60. marzył o tym, by geny można było „naprawiać” tak, jak naprawia się zepsute elementy w maszynie. W swoich publikacjach podkreślał, że największy potencjał mają wirusy, które można zmodyfikować tak, by przenosiły brakujący gen do komórek chorego pacjenta. W latach 80. brał udział w rozwoju takich wektorów retroviralnych, a równocześnie wyznaczał standardy etyczne, pisząc o tym, kiedy i jak można bezpiecznie rozpocząć próby na ludziach.
Momentem przełomowym była jesień 1990 roku. Anderson wraz ze współpracownikami w National Institutes of Health w USA przeprowadził pierwszą skuteczną terapię genową u człowieka. Czteroletnia Ashanthi DeSilva cierpiała na ADA-SCID, ciężki wrodzony niedobór odporności, znany jako „choroba dzieci w bańce”. Jej organizm nie potrafił wytwarzać enzymu adeninowej deaminazy, co uniemożliwiało prawidłowe działanie limfocytów T. Anderson pobrał od niej komórki odpornościowe, zmodyfikował je retrowirusem niosącym prawidłowy gen ADA, a następnie podał je z powrotem pacjentce.
Efekt był natychmiastowy i spektakularny: układ odpornościowy dziewczynki zaczął działać, a ona mogła prowadzić normalne życie. Przez kolejne lata Ashanthi pozostała zdrowa, a część jej limfocytów do dziś nosi aktywną kopię genu wprowadzonego podczas tej terapii.
W 1971 roku w Teksasie urodził się chłopiec, który nigdy nie mógł „dotknąć świata”. Nazywał się David Vetter i od pierwszej sekundy życia wiadomo było, że cierpi na ciężki złożony niedobór odporności (SCID). Jego organizm nie wytwarzał sprawnych limfocytów, najmniejsza bakteria czy wirus mogłyby go zabić.
Lekarze podjęli decyzję: David zamieszka w specjalnej, sterylnej kapsule z plastiku. Miała chronić go przed wszystkim powietrzem, dotykiem, bliskością. W tej przezroczystej „bańce” spędził całe dzieciństwo. Wszystko, co do niej trafiało, ubrania, jedzenie, zabawki, musiało być wcześniej sterylizowane. Kontakt z rodzicami odbywał się przez foliową barierę.
Świat poznał go jako „bubble boy”, chłopca z bańki. Media śledziły jego życie, a jego los stał się symbolem zarówno triumfu medycyny, która potrafiła utrzymać go przy życiu, jak i jej bezradności wobec chorób genetycznych. David przeżył 12 lat. Zmarł w 1984 roku po nieudanym przeszczepie szpiku kostnego, miało to być rozwiązanie, które pozwoli mu wreszcie opuścić bańkę.
Historia Davida stała się punktem odniesienia dla całego pokolenia lekarzy i naukowców. Pokazywała, że tradycyjna medycyna nie ma narzędzi do walki z chorobami zakodowanymi w DNA. To właśnie takie dramatyczne przypadki stały się impulsem do rozwoju terapii genowych, prób „naprawiania” defektów genetycznych u źródła. Gdy w 1990 roku czteroletnia Ashanti DeSilva, cierpiąca na inną odmianę SCID, otrzymała pierwszą w historii terapię genową, wielu komentatorów mówiło, że oto pojawia się nadzieja dla dzieci z bańki.
Lekarze pobrali limfocyty T od pacjentki Ashanti DeSilva, zmodyfikowali je w laboratorium i zwrócili do organizmu tak, by produkowały brakujący enzym. Ashanti nie została całkowicie wyleczona, ale jej stan się poprawił. Przez chwilę wydawało się, że zaczyna się nowa era medycyny. Mogła prowadzić życie zbliżone do normalnego, chodzić do szkoły, spotykać się z innymi dziećmi.
Odkrycie DNA zmieniło medycynę na zawsze. Dzięki niemu choroby genetyczne zaczęto postrzegać jako błędy w zapisie kodu życia. Skoro błąd można odczytać, to można go także naprawić – ta myśl stała się fundamentem terapii genowej. Od podwójnej helisy Watsona i Cricka do pierwszej próby leczenia człowieka w 1990 roku droga była długa, ale bez tego odkrycia nie byłoby mowy o leczeniu chorób poprzez ‘naprawę genów’.
Interwencja w genom jako wyzwanie dla rozumienia granic medycyny
Ponieważ terapie genowe dotyczą procesów uznawanych społecznie za fundament życia biologicznego, budzą nieufność podobną do tej, która towarzyszy każdej technologii ingerującej w „architekturę” organizmu. Z perspektywy bioetycznej problem nie dotyczy kwestii religijnych, lecz takich pojęć jak autonomia, bezpieczeństwo, sprawiedliwość w dostępie i długoterminowa odpowiedzialność za skutki interwencji.[J1] [ML2]
Wczesne próby terapii genowej: niepowodzenia, powikłania i ich konsekwencje
Lata 90. przyniosły falę nadziei, ale także dramaty – jak śmierć Jessego Gelsingera w 1999 roku podczas eksperymentalnej terapii w USA. Te wydarzenia pokazały, że terapia genowa nie jest wolna od ryzyka i że skutki uboczne mogą być poważne.
Ograniczona wiedza o długoterminowych skutkach terapii genowych
Nawet jeśli terapia działa tu i teraz, nie zawsze wiadomo, jak organizm będzie reagował po 10, 20 czy 30 latach. Wbudowanie genu w DNA komórki może prowadzić do nieprzewidzianych mutacji czy nawet nowotworów.
Koszty terapii genowych i problem nierówności w dostępie do leczenia
Leki genowe, które trafiają na rynek, należą do najdroższych terapii świata (np. ponad 2 miliony dolarów za jednorazowe podanie). To budzi pytania: kto może sobie na nie pozwolić? Czy to sprawiedliwe, że przełomowe leczenie dostępne jest tylko dla nielicznych?
Dziedzictwo społecznej nieufności wobec innowacji biomedycznych
Społeczeństwa pamiętają kontrowersje wokół leków „cudownych” (talidomid, Vioxx), mają świeże doświadczenie pandemii i dyskusji o szczepionkach mRNA. Każda nowa technologia medyczna spotyka się dziś z większą ostrożnością i krytycznym spojrzeniem.
Mann R, Mulligan RC, Baltimore D. Construction of a retrovirus packaging mutant and its use to produce helper-free defective retrovirus. Cell. 1983 May;33(1):153-9. doi: 10.1016/0092-8674(83)90344-6. PMID: 6678608.
Ogbonmide T, Rathore R, Rangrej SB, Hutchinson S, Lewis M, Ojilere S, Carvalho V, Kelly I. Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA): A Review of Current Challenges and Safety Considerations for Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma). Cureus. 2023 Mar 15;15(3):e36197. doi: 10.7759/cureus.36197. PMID: 37065340; PMCID: PMC10104684.
Pasi KJ, Laffan M, Rangarajan S, et al. Durable hemostatic correction and sustained safety with valoctocogene roxaparvovec over 3 years in adults with severe hemophilia A. Lancet Haematol. 2022;9:e862-e872.
BioMarin. Five-year phase 3 results reinforcing long-term efficacy and safety of Roctavian (valoctocogene roxaparvovec-rvox). [Press release]. July 2025. Available at: https://investors.biomarin.com (accessed Sept 15, 2025).
Sharma A, Easow Mathew M, Sriganesh V, Reiss UM. Gene therapy for haemophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 4. Art. No.: CD010822. DOI: 10.1002/14651858.CD010822.pub4.
Premier Research. Ashanthi DeSilva’s story: a look back at the first gene therapy trial. Premier Research. 2018 Nov 14. Accessed September 15, 2025. https://premier-research.com/perspectives/ashanthi-desilvas-story-a-look-back-at-the-first-gene-therapy-trial
Retro Report. The surprising legacy of the boy in the bubble. PBS; 2019. Available at: https://retroreport.org/video/the-surprising-legacy-of-the-boy-in-the-bubble/. Accessed September 15, 2025.
